Abstract FEATURES OF REACTION OF SYSTEM OF BLOOD TO
HYPOKINETIC STRESS AND MODERN REPRESENTATIONS ABOUT IMMUNITY-NEURO- J.G. Kamskova, Ph. D., lecturer Chelyabinsk state pedagogical university, Chelyabinsk Key words: hypokinesy, system of blood, cytokines, fibers of thermal shock. The reduction of motor activity is connected to automation and mechanization in almost all kinds of the activity of a human now. The consequences of an inactive way of life of a human are: the hypodynamy, the chronic stress, various diseases of adaptation. According to modern representations, the changes in the system of blood typical for the stress-reaction are observed at various stages of hypokinesy. This article is devoted to the research of the mechanisms of the negative influence of the hypokinesy on an organism.
|
ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИИ СИСТЕМЫ КРОВИ ПРИ ГИПОКИНЕТИЧЕСКОМ СТРЕССЕ И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУНО-НЕЙРО-ЭНДОКРИННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯХ И "ЦИКЛЕ ОКИСИ АЗОТА" Кандидат биологических наук,
доцент Ю.Г. Камскова Ключевые слова: гипокинезия, система крови, цитокины, белки теплового шока. Снижение двигательной активности в настоящее время связано с автоматизацией и механизацией почти всех видов деятельности человека. Следствиями малоподвижного образа жизни человека являются гиподинамия, хронический стресс, различные болезни адаптации. Согласно современным представлениям на различных этапах гипокинезии в системе крови наблюдаются изменения, типичные для стресс-реакции [8]. В частности, продолжительная гипокинезия (ГК) характеризуется наличием в периферической крови нейтрофилеза, моноцитоза, лимфопении и эозинопении [16]. Развитие нейтрофильного лейкоцитоза связано главным образом с увеличенным поступлением в циркуляцию костномозговых нейтрофилов, рекрутирование которых может потенцироваться глюкокортикоидами и катехоламинами [3, 5]. Как показали наши исследования, на некоторых стадиях длительной гипокинезии нейтрофилез может отсутствовать, но в селезенке количество нейтрофилов при этом увеличивается более чем в три раза [6]. Последнее свидетельствует о вовлечении этой категории лейкоцитарных клеток в маргинальный пул. Вместе с тем увеличение уровня нейтрофилов в селезенке сочеталось с гипоплазией органа. Одновременно при 30-суточной ГК наблюдалась инволюция тимуса [6, 15]. Отмеченная в динамике длительной гипокинезии гипоплазия лимфоидных органов также является глюкокортикоидзависимой [28]. Согласно данным литературы, характерная для гипокинетического и иммобилизационного стрессов эозинопения является АКТГ-зависимым процессом и связана с выходом этих клеток из крови в соединительную ткань [3, 18]. В условиях ГК активации мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитарного звена системы иммунобиологического надзора противодействуют основные медиаторы стресс-реализующих систем - катехоламины и глюкокортикоиды, содержание которых поддерживается на повышенном уровне в течение длительного времени [12]. В настоящее время имеются данные об угнетении при продолжительной ГК различных звеньев иммунитета [7]. Тем не менее в ответ на дополнительную антигенную нагрузку при 120-дневной гипокинезии в печени наблюдались диффузно-очаговая лимфоцитарная инфильтрация и пролиферация звездчатых эндотелиоцитов [14]. Последнее обстоятельство можно расценивать как одно из проявлений иммуновоспалительных процессов [12]. Необходимо отметить, что для гипокинетического синдрома характерна повышенная чувствительность к воспалительным агентам [7, 8]. Аналогичная ситуация наблюдалась и на другой модели ограничения двигательной активности - ежедневной одночасовой иммобилизации [18]. В условиях периодического иммобилизационного стресса развитие иммуновоспалительных процессов в печени связано со снижением глюкокортикоид-реактивности лимфоидных клеток. Известно, что такие цитокины, как Ил-1 и ФНОa, могут потенцировать повышение устойчивости лимфоцитарной ткани к гипоплазирующему действию глюкокортикоидов [9]. По-видимому, цитокины также опосредуют стимулирующее действие глюкокортикоидов на развитие "лимфоидного пика" в костном мозге [19]. Представляется вполне обоснованной точка зрения о том, что характерная для стрессорной реакции инволюция вилочковой железы связана не только с глюкокортикоидзависимым цитолизом Т-лимфоцитов. Помимо этого глюкокортикоиды потенцируют миграцию тимоцитов в лимфоузлы и в костный мозг [18, 19]. Согласно нашим исследованиям при 30-суточной гипокинезии зарегистрирован "лимфоидный пик" в костном мозге [6]. В нем Т-лимфоциты вступают в кооперацию с такими элементами гемопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ), как макрофаги и стромальные механоциты. В итоге происходит усиление продукции различных цитокинов, обладающих гемопоэтической активностью (Ил-1, Ил-3, ГМ-КСФ и т.д.),что и обуславливает активацию гемопоэза [19]. Необходимо отметить отсутствие взаимосвязей между увеличением количества лимфоидных клеток и активацией лимфопоэза в органе. Согласно литературным данным экспериментальная гипокинезия сопровождается угнетением лимфопоэза при одновременном усилении эритропоэза с 15 до 30 суток [15], что хорошо согласуется с представлениями о реципрокной регуляции этих ростков гемопоэза [4]. Важно подчеркнуть, что в динамике гипокинезии максимальный прирост эритробластов и базофильных нормобластов наблюдался с 15 до 30 суток, а после 60 суток количество молодых эритроидных клеток уменьшилось ниже контрольного уровня [15]. Интересно отметить определенную синхронизацию между приростом коммитированных клеток эритроидного ряда и активацией симпато-адреналовой системы (САС) при 30-суточной гипокинезии [8, 15, 28]. На протяжении последних 20 лет убедительно продемонстрирована активная роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза [3]. Прежде всего это касается перераспределения лимфоцитов между лимфоидными органами, циркулирующей кровью и костным мозгом. В частности, снижение уровня спленокариоцитов потенцируется через a-адренорецепторы [24]. Блокада адренорецепторов полностью устраняет развитие "лимфоидного пика" в костном мозге после завершения стрессорного воздействия. По-видимому, перечисленные эффекты реализуются на основе тесных анатомических связей между вегетативной нервной системой и иммунными кроветворными органами. Интересно отметить, что симпатические волокна непосредственно контактируют с Т-клетками, образуя нервно-лимфатические синапсы [29]. Несмотря на отсутствие прямых контактов с Б-лимфоцитами последние характеризуются высокой чувствительностью к факторам вегетативной нервной системы. Это обстоятельство связано со способностью нейромедиаторов проникать из синаптической щели в межклеточную жидкость и становиться дистантными раздражителями [9]. К сожалению, большинство гематологических исследований в условиях гипокинезии ограничивается представлениями о системе крови как о мишени для стрессорных гормонов и нейромедиаторов. Однако не учитывается способность секреторных продуктов гематогенного происхождения регулировать активность нейроэндокринных механизмов стресса. При этом в соответствии с общепринятой точкой зрения нервная система играет ведущую роль в восприятии стрессорных сигналов из окружающей среды, а эндокринная система программирует стрессорную реакцию в ответ на разнообразные нарушения гомеостаза [32]. Между тем в настоящее время в нейроиммунологии сформировались представления об иммунной системе как о "сенсорном аппарате", воспринимающем те стрессорные раздражители, которые нераспознаваемы для нервной системы. Эта точка зрения наиболее четко отражена в концепции J. Blalock о "когнитивных" и о "некогнитивных" стрессорах [20]. К первой категории стрессорных ирритантов относятся все экстремальные раздражители, провоцирующие тем или иным способом развитие "эмоционального стресса". Напротив, "некогнитивные" факторы первично взаимодействуют с иммунокомпетентными клетками через цитокины, которые являются секреторными продуктами фагоцитарных и лимфоцитарных клеток. Важно подчеркнуть, что, будучи медиаторами межклеточной кооперации, обеспечивающей формирование иммунного ответа, интерлейкины (Ил) выступают в качестве паракринных факторов и, следовательно, являются локальными иммунорегуляторами. Вместе с тем такие цитокины, как Ил-1, Ил-2, Ил-3, Ил-6, а также фактор некроза опухолей (ФНО), попадая в системный кровоток, обладают дистантными эффектами, и поэтому их называют "эндокринными цитокинами" [25, 33]. Существенно, что системное действие данной категории цитокинов в первую очередь затрагивает нервную систему с последующей активацией ГГАС [35]. Исходя из изложенного лейкоцитарные клетки можно рассматривать в качестве "диффузной эндокринной системы" [2, 12]. Согласно современным данным Ил-1, Ил-2, Ил-3 и ФНОa проникают в ЦНС вследствие увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера [23]. Помимо этого поступление цитокинов из циркуляции в головной мозг может проходить через фенестрированный эндотелий [22]. Ключевым цитокином, стимулирующим ГГАС, считается Ил-1 [33]. Основным путем Ил-1-зависимой индукции стресса является активация синтеза и секреции кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ) из нервных терминалей [22, 25, 33]. Существует несколько механизмов, опосредующих регуляторные эффекты Ил-1 на гипоталамическом уровне. Во-первых, Ил-1 увеличивает экспрессию гена c-fos, что сопровождается усилением синтеза "ранних факторов транскрипции" [30]. Вследствие этого, во-первых, увеличивается интенсивность транскрипции и РНК-KPФ в паравентрикулярном ядре гипоталамуса [21]. Во-вторых, Ил-1-зависимая медиация синтеза КРФ опосредуется простагландинами группы Е [27]. Последнее обстоятельство имеет непосредственное отношение к реализации пирогенного эффекта не только данного цитокина, но и Ил-6 и ФНОa. В-третьих, модулирующее влияние Ил-1 на ГГАС реализуется путем регуляции продукции NO. Это связано с взаимодействием Ил-1a с Ил-1 RJ-рецептором с последующей индукцией NO-синтазы в переваскулярных областях гипоталамуса. В связи с этим нельзя не упомянуть о существовании NO-зависимых механизмов активации ключевого фермента синтеза простагландинов -циклооксигеназы [30]. Через активацию NO-ергических нейронов с последующим усилением образования простагландинов секрецию КРФ стимулируют также Ил-2, Ил-6, ФНО и ИНФ. В отличие от остальных эндокринных цитокинов Ил-2 усиливает продукцию NO за счет активации холинэргической системы ЦНС [26]. В-четвертых, к усилению продукции КРФ имеет непосредственное отношение способность Ил-1 активировать норадренергические проекции паравентрикулярного ядра гипоталамуса [29]. Необходимо отметить, что через Ил-1-зависимую стимуляцию аргинин-вазопрессина реализуется феномен гиперчувствительности ГГАС к повторному введению цитокина [26]. Активирующее влияние эндокринных цитокинов на ГГАС реализуется не только на гипоталамическом, но и на гипофизарно -надпочечниковом уровне. Так, Ил-1, Ил-2, Ил-6 усиливают синтез проопиомеланокортина в переднем гипофизе, который, как известно, является предшественником не только АКТГ, но и опиоидных пептидов [34, 31]. Кроме того, Ил-1 может усиливать секрецию глюкокортикоидов, непосредственно воздействуя на надпочечники через катехоламинозависимый механизм [35]. Так, в присутствии a-адреноблокатора фентоламина отмечалось Ил-1-зависимое усиление синтеза кортикостероидов. Для Ил-1 также характерна способность стимулировать секрецию адреналина мозговым слоем надпочечников [34]. На основании вышеизложенных фактов вполне оправданны представления о существовании макрофагально -лимфоцитарно-гипоталамо-гипофизарной стресс-реализующей системы [2]. Более того, в представленной иммунно-нейро-эндокринной оси прослеживаются регуляторные механизмы, работающие по принципу отрицательной обратной связи. Так, глюкокортикоидные гормоны обладают способностью угнетать экспрессию цитокиновых генов (Ил-1; ФНО) в макрофагах, тем самым ограничивать участие лейкоцитарных клеток в активации ГГАС [9, 33]. Таким образом, современные представления о механизмах индукции стресс-реакции помимо нервной и эндокринной составляющих рассматривают еще и гематологическую компоненту в качестве узлового звена в формировании гормонально-метаболического статуса организма при экстремальных воздействиях и как генерализованной реакции гематологического стресс-синдрома (ГСС) системы крови (СК) [1]. В настоящее время исследования СК посвящены изучению путей активации ГСС цитокинами, действия которых часто бывают реципрокны друг другу. Так, Ил-1 не только вызывает активацию ГГАС, но и снижает чувствительность к глюкокортикоидам в тканях-мишенях [9]. Помимо этого Ил-1 и ФНО снижают плотность b1-адренорецепторов при одновременной активации экспрессии b2-адренорецепторов. Интересно отметить, что аналогичные сдвиги b-адренореактивности наблюдались на начальных этапах повторного воздействия одночасовой иммобилизацией [18]. Кроме того, для Ил-1, ФНОa и нейтрофилокина характерна способность усиливать активность церебральной МАО [4] и, наконец, секреторный продукт активированных нейтрофилов - нейтрофилокин - помимо снижения глюкокортикоид -реактивности и адренореактивности также ограничивает выраженность стрессорной инволюции тимуса и ульцерогенеза [2]. Таким образом, ГСС одновременно является фактором активации ГГАС и механизмом ограничения нейроэндокринных эффектов стресса на периферии. Важно подчеркнуть, что стресс-лимитирующие эффекты медиаторами ГСС могут осуществляться непосредственно - путем взаимодействия с глюкокортикоидными рецепторами и адренорецепторами и опосредованно - путем усиления продукции NO [30]. Известно, что такие представители семейства монокинов, как Ил-1, ФНОa и Ил-6, активируют индуцибельную NO-синтазу, вследствие чего и происходит усиленная продукция NO. В настоящее время проблема NO закономерно привлекает к себе внимание широкого круга специалистов. С начала 90 гг. изучение адаптогенных эффектов NO является одним из наиболее приоритетных направлений, развиваемых школой Ф.3. Меерсона [13]. Прежде всего это связано со значением NO в координированной активации стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем и в сопряжении между собой нейрогуморальной и внутриклеточной линий антистрессорной защиты [10]. Вместе с тем имеются и дизадаптивные последствия повышенной продукции окиси азота, в большинстве своем связанные с его участием в индукции оксидативного стресса и нарушением функционирования внутриклеточных Са-транспортных систем [17]. Так, дизадаптивный характер осуществляемого эритроцитами депонирования окиси азота может вызвать дисрегуляторные расстройства и на клеточном уровне. По- видимому, в первую очередь это отразится на внутриклеточном кальциевом гомеостазе. Кроме того, имеются данные о противострессорных защитных действиях NO. Так, при адаптации к стрессорному воздействию и к гипоксии, а также в условиях повышенной физической активности накопление некоторых белков теплового шока (HSP-70) коррелирует со степенью активации синтеза NO. Введение экспериментальным животным ингибитора NO-синтазы (L-NNA) снижало вызванное тепловым шоком накопление HSP-70. Полученные группой И.Ю. Малышева результаты позволяют рассматривать окись азота в качестве одного из индукторов феномена адаптационной стабилизации структур. Данный феномен проявляется в приобретенной устойчивости различных субклеточных структур к действию повреждающих факторов [13]. В настоящее время еще недостаточно ясны условия, при которых защитные эффекты NO переходят в повреждающие. Недавно были получены данные о том, что трансформация физиологических эффектов NO в патофизиологические зависит от его взаимодействия с металлами с переменной валентностью, с тиолами и супероксидным радикалом. Так, связываясь с супероксидным радикалом, NO образует пероксинитрит, что приводит к повреждению клеточной ДНК и РНК, дезаминированию пуриновых и пиримидиновых оснований с последующей фрагментацией нуклеиновых кислот [16]. А это, в свою очередь, вызывает НАДФ-зависимое АДФ-рибозилирование ядерных белков - гистонов [17]. Такие ферментативные реакции происходят весьма интенсивно, и при этом наблюдается потеря клетками АТФ и НАДФ-Н. Пероксинитрит окисляет также клеточные липиды и белки. Таким образом, участие клеток крови в регуляции нейроэндокринных механизмов стресса не ограничивается секреторным потенциалом лейкоцитов, поскольку в реализацию ГСС наряду с ними также могут быть вовлечены и эритроциты. Благодаря NO-депонирующей и нитритредуктазной активности гемоглобина система эритрон может существенно модулировать активность звеньев ГГАС и САС и влиять на характер как адаптивных, так и дизадаптивных последствий стрессорного воздействия. В целом анализ современных данных о механизмах развития ГСС с учетом представления о "цикле окиси азота" позволяет рассматривать систему крови как важное регуляторное звено стресса, определяющее вместе с ГГАС и САС вегетативный и метаболический статусы организма при различных экстремальных воздействиях. Не исключено, что это имеет непосредственное отношение и к гипокинетическому стрессу и может послужить перспективным направлением и для дальнейших исследований. Литература 1. Васильев Н.В., Захаров Ю.М., Коляда Т.И. Система крови и неспецифическая резистентность в экстремальных климатических условиях. - Новосибирск: ВО Наука, 1992. - 257 с. 2. Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л. и др. Роль иммунной системы в выборе адаптационной стратегии организма. Челябинск, 1998. 3. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Хлусов И.А. Роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза. - Томск: изд-во Томского университета, 1997. - 217 с. 4. Громыхина Н.Ю., Козлов В.А. // Иммунология. 1997, № 3, с. 17 - 21. 5. Дыгай А.М., Клименко Н.А. Воспаление и гемопоэз. - Томск: изд-во Томского университета, 1992. - 275 с. 6. Камскова Ю.Г., Рассохин А.Г., Цейликман В.Э. и др. Изменения в системе крови при длительной гипокинезии //Вестник ЧГПУ. 2000. Серия 9. № 1, с. 90 - 93. 7. Коваленко Е.А. //Материалы II Рос. конг. по патофизиол. М., 9-12 октября 2000 г., с. 335. 8. Коваленко Е.А., Гуровский Н.Н. Гипокинезия. М., 1980. 9. Корнева Е.А. О взаимодействии нервной и иммунной систем // Иммунофизиология. - СПб.: Наука, 1993, с. 7 - 9. 10. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б., Микоян В.Д. и др. //Тезисы докладов I Российского конгресса по патофизиологии "Патология органов и систем. Типовые патологические процессы". 1996. - М.: РГМУ, с. 213. 11. Марков Х.М. //Успехи физиол. наук. 1996. Т. 27, № 4, с. 30 - 44. 12. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. - М.: Медицина, 1991. - 270 с. 13. Меерсон Ф.З. Концепция долговременной адаптации. - М.: Дело, 1993. - 137 с. 14. Навасадрян Г.А. //Материалы II Рос. конг. по патофизиол. М., 9-12 октября 2000 г., с. 351. 15. Павлова В.И., Попкова М.А., Локтионова И.В. Влияние гипокинезии на гранулоцитопоэз //Тезисы конференции "Наука, культура и образование России накануне третьего тысячелетия". - Челябинск: ЧГПУ, 1997, с. 69. 16. Реутов В.П. // II Российский конгресс по патофизиологии. М., 2000, с.199. 17. Уразаев А.Х., Зефиров А.Л. //Успехи физиол. наук. 1995. 18. Цейликман В.Э. Изменение стрессорной реактивности системы крови при переходе к толерантной стратегии адаптации: Автореф. докт. дис. М., 1998. 19. Шахов В.П. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции процессов пролиферации дифференцировки клеток-предшественников миелопоэза при стрессе: Автореф. докт. дис. Томск, 1990. - 27 с. 20. Blalock J.E. // Physiol. Rev. - 1989. - Vol. 69. - P. 1 - 32. 21. Dantzer R. // Eur. Cytokine Network. - 1994. - Vol 5, N 3. - P. 95-99. 22. De Souza E. // New York: New York Academy of Sciences, 19. - P. 28 - 35. 23. Falaschi P., Martocchia A., Proietti A., Pastore R. et al. // Neuroimmunomodulation. The state of the art. - New York: New York Academy of Sciences, 1994. - P. 223-233. 24. Felten D.L., Overhage J.M., Felten S.Y., Schmedtje J.F. // Brain. Res. Bull. - 1994. - Vol. 19. - P. 693-699. 25. Harbuz M.S., Stepanou R.A., Knight A.J. et al. // Brain. Behav. - 1994. - Vol. 134. - P. 307. - 311. 26. Kam J.C., Szefler S.J., Surs W., Sher E.R. et al. // J. Immunol. - 1993. - Vol. 151. - P. 3460-3466. 27. Katsnura G., Gottschall P.E., Dahl R.R., Arimura A. // Endocrinology. - 1989. - Vol. 124, N 6. - P. 3125 - 3128. 28. Kvetnansky R., Pacak K., Fukuhara K., Viskupic E. et al. // Stress. Basic mechanisms and clinical implications. - New York: New York Academy of Sciences, 1995. - P. 131-158. 29. Madden K.S., Felten D.L. // Physiological Reviews. - 1995. - Vol. 75, N 1. - P. 77- 106. 30. McCarthy D.O., Kluger M.G., Vander A.J. //Am. J. Clin. Nutrition. - Vol. 42. - P1179 - 1182. 31. Minami M., Kuraishi Y., Yamaguchi T., Nakai S. // Neurosci. Lett. - 1991. - Vol. 123. - P. 254-256. 32. O'Connel N.A., Kumar A. // Chatzipantely K. Endocrinology. - 1994. - Vol. 135, N 1. - P. 460-487. 33. Sternberg E.M., Licinio J. //Stress. Basic mechanisms and clinical implications. - New York: New York Academy of Science, 1995. - P. 364-371. 34. Stratakis C.A., Chrousos G.P. //Stress. Basic mechanisms and clinical implications. - New York: New York Academy of Science, 1995. - P.1-18. 35. Yangihara N., Minami K., Shirata F. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - N 1. - P. 81-87. На главную В библиотеку Обсудить в форуме При любом использовании данного материала ссылка на журнал обязательна! |